Спиллейн родился в Бруклине (Нью-Йорк). Во время Второй мировой войны служил в авиации.

Свою писательскую карьеру он начинал как автор текстов для комиксов. Первый роман «Суд — это я» Спиллейн опубликовал в 1946 году. Героем этой и ещё одиннадцати книг стал частный детектив Майк Хаммер, один из самых популярных персонажей массовой культуры. Романы Спиллейна многократно экранизировались в кино и на телевидении.

Спиллейн сам сыграл роль детектива в кино (Кольцо страха / Ring of Fear, 1954). Классикой стали фильмы по его новеллам, включая «Kiss Me Deadly» (1955) и «The Girl Hunters» (1963), с его же участием. В фильме «The Girl Hunters» Спиллейн сыграл своего героя Майка Хаммера. Это один из редчайших случаев в истории, когда автор играет роль созданного им героя. Появлялся он и в роли писателя в телесериале о Коломбо.